1月6日《科學(xué)》（Science）雜志發(fā)表重磅封面文章引起科學(xué)界轟動(dòng)。來(lái)自美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院的研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)創(chuàng)性地利用mRNA技術(shù)，首次在小鼠體內(nèi)成功產(chǎn)生了T細(xì)胞，通過(guò)基于嵌合抗原受體 (CAR)T細(xì)胞技術(shù)療法，修復(fù)了心衰小鼠的心臟功能。

這項(xiàng)研究被視為具有里程碑的意義，它結(jié)合了當(dāng)前最具前景的細(xì)胞療法，以及在新冠疫情中“一戰(zhàn)成名”的mRNA生物技術(shù)，未來(lái)有望在人體內(nèi)直接制備T細(xì)胞，從而極大地降低細(xì)胞治療的高昂成本。

注射一針mRNA體內(nèi)就能制備T細(xì)胞

研究人員表示，這種實(shí)驗(yàn)性免疫療法可以對(duì)患者的免疫細(xì)胞（T細(xì)胞）進(jìn)行瞬時(shí)的重新編程，僅通過(guò)單次注射mRNA就能攻擊特定目標(biāo)，即會(huì)導(dǎo)致心力衰竭的心臟成纖維細(xì)胞，注射方式類似于接種mRNA新冠疫苗這樣簡(jiǎn)單。

“纖維化是許多嚴(yán)重疾病的基礎(chǔ)，包括心力衰竭、肝病和腎衰竭，而這項(xiàng)技術(shù)可能成為解決巨大醫(yī)療負(fù)擔(dān)的一種可擴(kuò)展且負(fù)擔(dān)得起的方式。”研究作者之一、佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院執(zhí)行副院長(zhǎng)、William Wikoff Smith心血管研究教授喬納森·愛(ài)潑斯坦（Jonathan Epstein）博士表示。

他強(qiáng)調(diào)，這項(xiàng)研究最顯著的進(jìn)步是憑借mRNA技術(shù)，能夠在體內(nèi)為特定的臨床應(yīng)用設(shè)計(jì)T細(xì)胞，而無(wú)需將它們從患者體內(nèi)取出，在體外進(jìn)行重新編輯和細(xì)胞培養(yǎng)，為將來(lái)以合理成本進(jìn)行大規(guī)模療法的生產(chǎn)提供了可能性。

目前CAR-T細(xì)胞技術(shù)仍然主要用于治療癌癥，研究開(kāi)發(fā)人員長(zhǎng)期以來(lái)一直設(shè)想將這種方法用于其他疾病。愛(ài)潑斯坦和同事在2019年《自然》（Nauture）雜志上發(fā)表的一項(xiàng)研究表明，標(biāo)準(zhǔn)的CAR-T細(xì)胞療法可用于攻擊心力衰竭小鼠模型中過(guò)度活躍的心臟成纖維細(xì)胞，并恢復(fù)心臟功能。

心臟成纖維細(xì)胞是人體應(yīng)對(duì)心臟受損和炎癥而產(chǎn)生的，在體內(nèi)具有正常且重要的功能，尤其是在傷口愈合方面。但如果長(zhǎng)期過(guò)度產(chǎn)生，會(huì)使心肌變硬、損害心臟功能，這種情況稱為纖維化。纖維化影響著數(shù)以百萬(wàn)計(jì)的心臟病患者。

因此，當(dāng)針對(duì)人類的心力衰竭或其他纖維化疾病時(shí)，標(biāo)準(zhǔn)的CAR-T細(xì)胞策略會(huì)出現(xiàn)問(wèn)題。因?yàn)楣舫衫w維細(xì)胞的CAR-T細(xì)胞可以在體內(nèi)存活數(shù)月甚至數(shù)年，從而長(zhǎng)期抑制成纖維細(xì)胞數(shù)量并阻礙傷口愈合。

在《科學(xué)》雜志上同日刊登的一篇觀點(diǎn)文章認(rèn)為，癌癥治療背景下的廣泛臨床經(jīng)驗(yàn)表明，自體CAR-T細(xì)胞在過(guò)繼轉(zhuǎn)移到患者體內(nèi)后可以持續(xù)數(shù)月或數(shù)年，這種長(zhǎng)期持續(xù)性在治療效果和反應(yīng)持久性方面起著重要作用。然而，與癌癥相比，心臟損傷具有不同的時(shí)間特征，盡管成纖維細(xì)胞活化蛋白（FAP）在健康組織中的表達(dá)水平通常較低，但在正常的傷口愈合過(guò)程中會(huì)上調(diào)。因此，如果患者在治療后受傷，靶向FAP的CAR-T細(xì)胞的長(zhǎng)期存在可能會(huì)帶來(lái)安全風(fēng)險(xiǎn)。’

基因療法最終將成為治療的基礎(chǔ)

在這項(xiàng)新研究中，研究人員解決了上述矛盾。愛(ài)潑斯坦及同事設(shè)計(jì)了一種基于mRNA的技術(shù)，開(kāi)創(chuàng)了一種瞬時(shí)的CAR-T細(xì)胞療法，并且在程序上更加簡(jiǎn)化。他們?cè)O(shè)計(jì)了編碼T細(xì)胞受體的mRNA，該受體靶向活化的成纖維細(xì)胞，并將mRNA封裝在微小的氣泡狀脂質(zhì)納米顆粒 (LNP) 中，這些納米顆粒本身被T細(xì)胞分子覆蓋。該技術(shù)原理與目前在全球大規(guī)模使用的mRNA疫苗類似。

該研究的合著者、賓夕法尼亞大學(xué)羅伯茨家族疫苗研究教授德魯·韋斯曼（Drew Weissman）表示：“在體內(nèi)制造功能性的CAR-T細(xì)胞極大地?cái)U(kuò)展了mRNA/LNP平臺(tái)的臨床應(yīng)用前景。”

科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，在模擬心力衰竭的小鼠中注射mRNA，重新編程了大量小鼠T細(xì)胞，導(dǎo)致動(dòng)物心臟纖維化顯著減少，并恢復(fù)了大部分正常的心臟大小和功能，治療后一周沒(méi)有監(jiān)測(cè)到持續(xù)的抗成纖維細(xì)胞T細(xì)胞活性的證據(jù)。

心臟病仍然是全球主要的死亡原因，需要能夠以合理成本大規(guī)模生產(chǎn)的療法。研究人員正在繼續(xù)測(cè)試這種基于mRNA的瞬時(shí)CAR-T細(xì)胞技術(shù)，并希望最終開(kāi)始臨床試驗(yàn)。

《科學(xué)》觀點(diǎn)文章也表示：“這些發(fā)現(xiàn)為使用瞬時(shí)CAR-T細(xì)胞療法提供了基本證據(jù)，并證明了CAR-T細(xì)胞療法在腫瘤學(xué)應(yīng)用之外的適用性，為將免疫療法擴(kuò)大到需求未得到滿足的疾病領(lǐng)域提供強(qiáng)有力的支撐。”

某跨國(guó)制藥巨頭心血管藥物研發(fā)中國(guó)負(fù)責(zé)人對(duì)第一財(cái)經(jīng)記者表示：“CAR-T和RNA技術(shù)的結(jié)合，以及基因編輯技術(shù)Crispr等都會(huì)通過(guò)嵌合抗原受體 (CAR)的理念進(jìn)行治療，這是一個(gè)潛力大、機(jī)會(huì)多的領(lǐng)域，當(dāng)然也包括腫瘤以外的臨床應(yīng)用。但從心肌纖維化的治療來(lái)看，從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)到人有很大的差別，還需要漫長(zhǎng)的過(guò)程去實(shí)現(xiàn)。”

一位生物醫(yī)藥投資人也對(duì)第一財(cái)經(jīng)記者表示：“未來(lái)多年后我們回過(guò)頭來(lái)看，會(huì)發(fā)現(xiàn)CAR-T和其他基因編輯的方法將是治療的基礎(chǔ)，盡管今天距離這樣的現(xiàn)實(shí)還很遙遠(yuǎn)。”

標(biāo)簽： 細(xì)胞療法 基因編輯 mRNA 心臟病