在藥物研發(fā)中，臨床試驗(yàn)處于確認(rèn)藥物有效性和安全性的關(guān)鍵階段。當(dāng)前，隨著藥物研發(fā)創(chuàng)新加速，藥物臨床研究的監(jiān)管要求也逐步提高。

(資料圖)

8月2日，國(guó)家藥監(jiān)局綜合司剛剛結(jié)束為期一個(gè)月的“藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)監(jiān)督檢查辦法（試行）”的征求意見(jiàn)。該征求意見(jiàn)稿對(duì)試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的綜合評(píng)定結(jié)論給出了嚴(yán)格的處理措施。具體而言，對(duì)于評(píng)定結(jié)果為“不符合要求”的，會(huì)被取消備案狀態(tài)，不得開(kāi)展新的藥物臨床試驗(yàn)，已開(kāi)展的藥物臨床試驗(yàn)不得入組新受試者。

近年來(lái)，一方面，我國(guó)的臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)和監(jiān)管科學(xué)逐漸系統(tǒng)性地向國(guó)際看齊，趨嚴(yán)的監(jiān)管客觀上提高了開(kāi)展臨床試驗(yàn)的資質(zhì)要求。國(guó)家藥監(jiān)局7月初公布的最新數(shù)據(jù)顯示，4年來(lái)，通過(guò)監(jiān)管科學(xué)研究推動(dòng)形成藥品審評(píng)技術(shù)指南、檢驗(yàn)測(cè)評(píng)標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)檢測(cè)方法共計(jì)187項(xiàng)；另一方面，在國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥商業(yè)化路徑的逐漸走通和審評(píng)審批加速的背景下，知名研究型醫(yī)院和資深研究者開(kāi)始“供不應(yīng)求”，“忙中有錯(cuò)”時(shí)有發(fā)生。

如何理解和認(rèn)識(shí)臨床試驗(yàn)監(jiān)管趨嚴(yán)的現(xiàn)象？在創(chuàng)新藥發(fā)展中，如何在加強(qiáng)監(jiān)管和鼓勵(lì)創(chuàng)新中找到一個(gè)平衡點(diǎn)？創(chuàng)新藥研發(fā)需要怎樣的政策環(huán)境？對(duì)此，第一財(cái)經(jīng)近日專訪了清華大學(xué)藥學(xué)院創(chuàng)院院長(zhǎng)、全球健康藥物研發(fā)中心（GHDDI）主任丁勝。

承擔(dān)多項(xiàng)臨床試驗(yàn)的大三甲醫(yī)院為何率先迎來(lái)強(qiáng)監(jiān)管

在前述征求意見(jiàn)稿之中，“同期承擔(dān)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目較多”被視為可能影響試驗(yàn)質(zhì)量的原因之一，并被列入監(jiān)管檢查的重點(diǎn)范疇。

丁勝對(duì)此表示，這是在有限監(jiān)察資源下，“優(yōu)先排查”的一個(gè)思路，但不能片面理解開(kāi)展多項(xiàng)臨床試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)，就存在更多質(zhì)量問(wèn)題。相反，這些機(jī)構(gòu)可能合規(guī)管理的能力和意識(shí)更成熟。更確切的理解是，醫(yī)院承擔(dān)更多臨床試驗(yàn)意味著它們需要擔(dān)負(fù)更多的風(fēng)險(xiǎn)管理責(zé)任。

丁勝說(shuō)，臨床監(jiān)管趨嚴(yán)是一個(gè)國(guó)際趨勢(shì)，中國(guó)的監(jiān)管科學(xué)存在歷史欠賬，但在近5年，中國(guó)藥監(jiān)越發(fā)重視該方面的改革。面對(duì)臨床試驗(yàn)監(jiān)管由松到嚴(yán)、由粗放到系統(tǒng)的趨勢(shì)，藥企（臨床試驗(yàn)的申辦方）會(huì)更加審慎地選擇臨床試驗(yàn)開(kāi)展單位（多為醫(yī)療機(jī)構(gòu)），一線城市的知名研究型醫(yī)院也因此成為“香餑餑”。

在他看來(lái)，越創(chuàng)新的臨床研究越需要一個(gè)有經(jīng)驗(yàn)的全科醫(yī)院去應(yīng)對(duì)。首先，如果是有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)院，通過(guò)早期良好的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和實(shí)施，可減少藥物臨床試驗(yàn)中“獲益-風(fēng)險(xiǎn)”的不確定性。

其次，在進(jìn)入臨床二、三期后，需要有大量受試者進(jìn)行試驗(yàn)，這時(shí)候如果研究人員和機(jī)構(gòu)沒(méi)有足夠的應(yīng)急能力，也難以最大程度地保障受試者合法權(quán)益。隨著“以患者為中心開(kāi)展臨床試驗(yàn)”的理念貫徹落實(shí)，受試者安全被擺在了更突出的位置。試驗(yàn)機(jī)構(gòu)有無(wú)這種應(yīng)急能力，這在申辦方選擇合作對(duì)象過(guò)程中的權(quán)重正不斷提高。

近十年以來(lái)，我國(guó)創(chuàng)新生物制品臨床試驗(yàn)發(fā)展迅速，登記的臨床試驗(yàn)數(shù)量增長(zhǎng)明顯。有統(tǒng)計(jì)顯示，十年平均每年增長(zhǎng)率為43.6%，其中，2018年和2021年分別較前年增長(zhǎng)了106.6%和70.9%。但與此同時(shí)，我國(guó)目前大部分醫(yī)院臨床研究能力依然不足，臨床試驗(yàn)集中度高。

以腫瘤領(lǐng)域?yàn)槔嚓P(guān)數(shù)據(jù)顯示，近十年來(lái)，抗腫瘤藥物在創(chuàng)新生物制品研發(fā)上遙遙領(lǐng)先其他藥物，其占比達(dá)58.9%。但在日前召開(kāi)的2023抗腫瘤創(chuàng)新藥物臨床研究論壇上，中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）副理事長(zhǎng)、南京天印山醫(yī)院院長(zhǎng)秦叔逵曾表示，在一些省級(jí)的腫瘤醫(yī)院，“不去看之前敢跟它們合作，看了之后就完全不敢合作”。

秦叔逵表示，國(guó)家藥監(jiān)局對(duì)此也很頭疼，想再弄一次“七二二風(fēng)暴”，但是又擔(dān)心挫傷產(chǎn)業(yè)積極性。

國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布的最新年度藥品審評(píng)報(bào)告稱，2021年收到國(guó)內(nèi)臨床期間可疑且非預(yù)期的嚴(yán)重不良反應(yīng)（SUSAR）首次報(bào)告7197份，同比增長(zhǎng)54.51%；收到研發(fā)期間年度安全性報(bào)告（DSUR）2568份，同比增長(zhǎng)42.82%。臨床試驗(yàn)登記平臺(tái)登記信息15075條（包括首次登記和信息更新登記），同比增長(zhǎng)22.95%。發(fā)出臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)管理告知信86份、臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)控制通知書21份，暫停臨床試驗(yàn)通知書1份，建議申辦者主動(dòng)暫停臨床試驗(yàn)5次。

今年5月底發(fā)表在《今日藥學(xué)》上的一篇研究文章梳理了CDE 藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)數(shù)據(jù)庫(kù)信息。數(shù)據(jù)顯示，自2013 年1月1日到2022年12 月31 日期間，創(chuàng)新生物制品臨床試驗(yàn)涉及204家臨床試驗(yàn)組長(zhǎng)單位，排名前五的單位分別為北京腫瘤醫(yī)院176項(xiàng)（8.1%）、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院 138項(xiàng)（6.2%）、中山大學(xué)腫瘤防治中心127項(xiàng)（5.8%）、復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院117項(xiàng)（5.4%）、北京協(xié)和醫(yī)院 75 項(xiàng)（3.4%）。

從臨床試驗(yàn)組長(zhǎng)單位地域分布上看，北京、上海、廣東三地的臨床試驗(yàn)組長(zhǎng)單位開(kāi)展的臨床試驗(yàn)數(shù)量位列前三，分別為761項(xiàng)（34.8%）、531項(xiàng)（24.3%）、234項(xiàng)（10.7%），項(xiàng)目總數(shù)占全國(guó)的 69.9%。

“臨床試驗(yàn)的集中度高，可以說(shuō)是供需雙方互相選擇的必然結(jié)果。”丁勝進(jìn)一步說(shuō)。

至于為何大三甲醫(yī)院要不斷地承接新的臨床試驗(yàn)，丁勝分析稱，在做臨床試驗(yàn)的時(shí)候，其實(shí)也是研究者站在科學(xué)前沿去探索對(duì)疾病認(rèn)識(shí)的過(guò)程，這些事情可以反過(guò)來(lái)提升醫(yī)院的醫(yī)療水平，真正能夠診療疑難雜癥，看別人解決不了的疾病。同時(shí)，這也是醫(yī)院各類考核和排名中的一個(gè)重要評(píng)判因素。

臨床數(shù)據(jù)不可靠，原因何在

臨床數(shù)據(jù)的管理和分析關(guān)乎藥品“獲益-風(fēng)險(xiǎn)”評(píng)價(jià)，也是臨床試驗(yàn)核查聚焦的重點(diǎn)。對(duì)于臨床試驗(yàn)的申辦方，也即制藥企業(yè)而言，只有提供能夠充分證明藥品有效性、安全性的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，才能獲準(zhǔn)上市銷售。

根據(jù)前述征求意見(jiàn)稿，經(jīng)藥品檢查機(jī)構(gòu)綜合研判，所發(fā)現(xiàn)缺陷可能嚴(yán)重影響受試者安全和/或試驗(yàn)數(shù)據(jù)質(zhì)量，認(rèn)為質(zhì)量管理體系不能有效運(yùn)行或者不符合試驗(yàn)機(jī)構(gòu)備案基本條件的，結(jié)論為不符合要求。

這些“缺陷”如何造成的？業(yè)界有觀點(diǎn)認(rèn)為這或與“一些醫(yī)生不做臨床研究，把它交給臨床研究員（CRA）和臨床協(xié)調(diào)員（CRC）有關(guān)”。

在丁勝看來(lái)，臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)質(zhì)量首先需要主要研究者制定出科學(xué)的試驗(yàn)方案和量表并科學(xué)執(zhí)行，這是前提。臨床協(xié)調(diào)員應(yīng)承擔(dān)方案執(zhí)行者的角色，比如輔助錄入數(shù)據(jù)、及時(shí)完成臨床試驗(yàn)觀察表填寫等，理論上，可以為研究者減負(fù)。但如果越位或者沒(méi)有按照臨床試驗(yàn)方案進(jìn)行操作，就可能帶來(lái)數(shù)據(jù)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。

為了減少此類問(wèn)題，從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，還需要培養(yǎng)更多臨床適用人才，其中也包含此類熟練性人才。

除了“人”的因素以外，人工智能等新技術(shù)的應(yīng)用也可能會(huì)造成臨床數(shù)據(jù)的不可靠。

“雖然經(jīng)過(guò)六七年的發(fā)展，AI等新技術(shù)在藥物研發(fā)全流程中的應(yīng)用已比較普遍，可以起到節(jié)省資源和時(shí)間，特別是加速藥物臨床前研究的作用。但AI在藥物研發(fā)中的定位應(yīng)該是補(bǔ)充式的，而沒(méi)有達(dá)到革命式的階段，無(wú)法完全取代傳統(tǒng)的計(jì)算化學(xué)。只能說(shuō)這二者在不同的場(chǎng)景下各有優(yōu)劣勢(shì)。”丁勝說(shuō)。

推動(dòng)原研創(chuàng)新，還欠哪一把火

丁勝認(rèn)為，中國(guó)創(chuàng)新藥以及相關(guān)的臨床試驗(yàn)近幾年被推到了一個(gè)高點(diǎn)，但還是在高度同質(zhì)化、跟隨式創(chuàng)新的階段。要想突圍，還需更多的制度創(chuàng)新。

2015年，我國(guó)出臺(tái)了藥品審批制度改革的一系列文件，將藥品上市從“嚴(yán)進(jìn)寬出”轉(zhuǎn)變?yōu)?ldquo;寬進(jìn)嚴(yán)出”（即臨床試驗(yàn)獲批易，上市許可獲批難），同年，第一個(gè)國(guó)產(chǎn)PD-1藥物——君實(shí)生物的特瑞普利單抗獲得臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)；隨后，未盈利生物醫(yī)藥企業(yè)允許在科創(chuàng)板上市，給予了創(chuàng)新藥企更大的資本平臺(tái)。

近五六年以來(lái)，這種創(chuàng)新藥支持力度還在進(jìn)一步擴(kuò)大。在丁勝看來(lái)，無(wú)論是國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布《接受藥品境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的技術(shù)指導(dǎo)原則》，明確符合的藥品注冊(cè)申請(qǐng)可接受境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)；還是更多高值創(chuàng)新藥進(jìn)入國(guó)家基本醫(yī)保和地方惠民保，都推動(dòng)了創(chuàng)新藥加速上市和商業(yè)化的步伐。

“但還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。”丁勝說(shuō)，目前國(guó)內(nèi)對(duì)于原研創(chuàng)新的政策支持力度，都還沒(méi)有達(dá)到業(yè)界的期待。

以監(jiān)管為例，丁勝說(shuō)，比如，目前一款有臨床價(jià)值的新藥，在國(guó)內(nèi)外同步開(kāi)展臨床，理論上該款新藥在中國(guó)上市的速度應(yīng)該與國(guó)際同步，但在國(guó)際藥企牽頭的多中心臨床中，出于“降本增效”的數(shù)據(jù)管理思路，往往會(huì)將臨床樣本的數(shù)據(jù)采集和分析集中在某一個(gè)國(guó)家的某一個(gè)試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行，那么中國(guó)樣本能否出境就是一個(gè)問(wèn)題。

“國(guó)內(nèi)藥企在進(jìn)行多中心臨床時(shí)也面臨類似問(wèn)題。加之國(guó)內(nèi)的生物醫(yī)藥創(chuàng)新更多為me-better（在仿制中創(chuàng)新），而不是first-in-class（首創(chuàng)新藥），這進(jìn)一步加大了國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥‘出海’上市的難度。”丁勝說(shuō)。

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心發(fā)布的《2020年中國(guó)藥物臨床試驗(yàn)進(jìn)展分析》顯示，當(dāng)年，從申辦方類型來(lái)看，國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)發(fā)起的臨床試驗(yàn)有1142項(xiàng)（77.5％），但國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)發(fā)起的國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)占比（7.6%）低于全球制藥企業(yè)（36.3％）。

該報(bào)告還指出，臨床試驗(yàn)藥物靶點(diǎn)和適應(yīng)證領(lǐng)域過(guò)于集中會(huì)造成臨床試驗(yàn)資源的浪費(fèi)，導(dǎo)致我國(guó)臨床試驗(yàn)受試者的招募越來(lái)越困難。目前，國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)存在著靶點(diǎn)和適應(yīng)證同質(zhì)化以及實(shí)施效率不高等挑戰(zhàn)。

報(bào)告數(shù)據(jù)顯示，2020年登記的藥物臨床試驗(yàn)涉及的靶點(diǎn)主要集中在PD1、VEGFR、CYP51A1，且藥物品種數(shù)量分別多達(dá)75個(gè)、53個(gè)、50個(gè)。前十位靶點(diǎn)中，有9個(gè)靶點(diǎn)的藥物適應(yīng)證集中在同一領(lǐng)域。其中，7個(gè)靶點(diǎn)的藥物適應(yīng)證領(lǐng)域集中在抗腫瘤藥物，占比超過(guò)90%。

“藥審中心已經(jīng)針對(duì)個(gè)別研發(fā)過(guò)熱的領(lǐng)域著手引導(dǎo)企業(yè)理性開(kāi)發(fā)，將有限的審評(píng)資源用在具有明顯臨床價(jià)值的創(chuàng)新藥物和急需藥物上。”該報(bào)告稱。

在丁勝看來(lái)，雖然監(jiān)管的大環(huán)境已推動(dòng)國(guó)內(nèi)新藥研發(fā)朝著first-in-class，朝著“為患者提供更優(yōu)的治療選擇”的方向轉(zhuǎn)變，但原研創(chuàng)新藥研發(fā)周期長(zhǎng)、投入巨大、失敗概率高，出于商業(yè)化權(quán)益考慮，藥企的步伐往往會(huì)更加謹(jǐn)慎。目前，建議在支付端進(jìn)一步改革藥品的價(jià)格-價(jià)值體系，同時(shí)拓寬藥企的融資渠道，使得企業(yè)能夠擁有穩(wěn)定的利潤(rùn)回饋。

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